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    降低餐后血糖的“主打明星” ——α-糖苷酶抑制剂

    在咱们国人的用药经历中,有一种口服降糖药物——阿卡波糖,相信糖友们都耳熟能详了。阿卡波糖,隶属于α-糖苷酶抑制剂家族。这个家族的成员可谓是碳水化合物的“克星”,因此,被国内的内分泌专家誉为“降低餐后血糖的主打明星”。这类药物就是我们这期糖尿病专栏的主角。

    要走进α-糖苷酶抑制剂家族,我想咱们首先得了解下面2个关键的问题:①为什么要强调餐后血糖的重要性?②控制餐后血糖能否给糖友们带来获益?

    打开我国的流行病学调查资料可见,筛查和诊断的糖尿病患者中,单纯餐后血糖升高患者的比例高达50%,糖尿病前期中约70%为单纯性的糖耐量减退(即按照WHO糖尿病诊断标准,为口服葡萄糖耐量试验2h血糖受损)。现有的研究证实,餐后血糖升高是导致糖化血红蛋白升高的重要原因。餐后血糖对糖化血红蛋白的贡献度非常大,针对欧美人群的研究显示糖化血红蛋白越接近正常值,餐后血糖对其的贡献越大。具体来说,当糖化血红蛋白<7.3%时,餐后血糖的贡献占70%;当糖化血红蛋白介于7.3%~9.2%时,餐后血糖的贡献约占50%;当糖化血红蛋白>9.3%时,餐后血糖的贡献仍占约40%。而咱们中国人的研究显示糖化血红蛋白≤9.0%,餐后血糖贡献仍>50%。同时,餐后血糖升高与糖尿病慢性并发症的发生发展密切相关。此外,餐后血糖还与血糖波动密切相关。由此可见,第一个问题,为什么要强调餐后血糖的重要性?答案就不言而喻了。

    关于第二个问题,控制餐后血糖能否给糖友们带来获益?大量的科学研究已经用事实告诉我们:餐后血糖达标不仅有助于糖化血红蛋白达标,降低心血管事件风险,还能改善多种心血管疾病风险因素,例如降低总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇,升高高密度脂蛋白胆固醇;降低血压、高凝状态及炎症因子;减慢颈动脉内中膜厚度进展,甚至部分逆转。因此,控制餐后血糖带来的获益也可见一斑。

    既然控制餐后血糖如此重要,且其获益也如此显著,餐后血糖的管理难免就会提到糖友们血糖的重中之重,合理的饮食和运动等生活方式的干预有助于改善餐后血糖,但其疗效往往有限且难以维持,糖友们的依从性一般都较差,故应采取药物干预控制餐后血糖。因此,契合中国人饮食习惯的碳水化合物的“克星”——α-糖苷酶抑制剂的地位节节攀升,自2010年就在我国最权威的糖尿病治疗指南中,与最经典的糖尿病口服治疗药物二甲双胍一道跻身一线治疗药物。

    下面,我们就一起来迎接今天的主角——α-糖苷酶抑制剂。

    一、α-糖苷酶抑制剂的发展历程

    自从20世纪30年代,伴随着能量摄入控制与减肥研究方向的白热化,科学家们掀起了碳水化合物消化吸收的研究热潮。此后,开始转入减肥与抗糖尿病的研究,70~80年代,研究取得了三项瞩目的成果,分别是:1970年,蛋白制剂的淀粉酶阻断剂的发现;1973年,阿卡波糖的问世;1981年,伏格列波糖的面世。时间进到20世纪90年代,阿卡波糖的原研产品——拜唐苹在德国上市,并于1995年9月获美国FDA批准在美国上市,并于同年登陆中国。这是著名的拜耳公司开发的第一个α-糖苷酶抑制剂,也是美国FDA批准的第一个α-糖苷酶抑制剂。阿卡波糖凭借其高安全性、良好的药动学性质和低毒性,自上市以来迅速蹿红,成为理想的糖尿病治疗药物。走到今天,α-糖苷酶抑制剂更是控制糖尿病患者餐后血糖的“主打药物”。

    二、α-糖苷酶抑制剂的身世

    α-糖苷酶抑制剂的身世,对于糖友们可谓是一个惊天的秘密:它们竟然是在我们讨厌的细菌中产生的,是一种假性四糖。迄今为止,医药科研工作者一直在努力研究α-糖苷酶抑制剂在微生物内的合成路径、相关基因以及代谢过程。科学家们发现,α-糖苷酶抑制剂是由放线菌产生的,其中主要是游动放线菌和链霉菌。科学家们也发现,α-糖苷酶抑制剂家族的核心部件是一个叫“井岗胺”的基团,这个基团赋予该家族化合物多种药物活性,其中最主要的是α-糖苷酶/淀粉酶抑制剂活性。

    三、α-糖苷酶抑制剂的作用机制

    糖友们要想熟悉α-糖苷酶抑制剂的作用原理,首先就得从咱们的饮食吸收说起。人类的饮食中有很大一部分是多糖类的碳水化合物,但是只有单糖如葡萄糖、果糖才能够通过小肠直接吸收进入人体。因此,多糖类物质和双糖如淀粉和蔗糖只有在α-淀粉酶和α-糖苷酶的水解作用下生成单糖才能够被吸收进入人体。正是在此作用下,人体进食以后血糖会有迅速的提高。而咱们的α-糖苷酶抑制剂,前面我已经提到,是一种假性四糖,其结构与淀粉水解物寡糖和双糖很相似,这种结构上的相似性使得其可以竞争性、可逆性的与α-糖苷酶结合,从而延缓寡糖和双糖的水解。α-糖苷酶抑制剂在体内对小肠绒毛黏膜细胞刷状缘的葡萄糖淀粉酶、糊精酶、麦芽糖酶、蔗糖酶以及来自胰脏的α-淀粉酶都有很好的抑制作用。通过对上述糖苷酶的抑制作用,可以延迟食物中淀粉类物质的水解,从而降低了单糖的吸收速度以及餐后高血糖的水平。而且α-糖苷酶抑制剂家族的药物分子链越长,对α-淀粉酶的抑制效果越强,比如阿卡波糖;而分子链越短,对α-糖苷酶的抑制效果越强,比如伏格列波糖。这就可以很好的解释为什么阿卡波糖和伏格列波糖对这两种酶的抑制作用有差异。说这么多,大家估计都晕乎乎了,太抽象了!那就让笔者上图给大家直观的说法吧。

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    图1 α-糖苷酶抑制剂的主要作用位点

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    图2  阿卡波糖的降糖机制

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    图3 中国人的饮食结构特点

    通过看图1、2,糖友们应该能明白α-糖苷酶抑制剂是如何发挥降糖作用的。尤其是图2,非常形象地说明服用阿卡波糖后,碳水化合物的吸收明显减少了。吸收减少,取而代之的当然是良性循环,血糖降低。而图2再结合图3,能让糖友们豁然开悟,为什么α-糖苷酶抑制剂在咱中国人中能担当如此降糖大任。

    四、α-糖苷酶抑制剂的服用方法

    α-糖苷酶抑制剂的最佳服用方法是:进餐前即刻或开始吃第一口饭时嚼碎吞服,具体的剂量根据餐后血糖控制的水平调整。

    服用α-糖苷酶抑制剂的糖友们还应注意,要避免与抗酸药、肠道吸附剂和消化酶等药物同时服用。

    五、α-糖苷酶抑制剂的副作用及应对措施

    说起α-糖苷酶抑制剂的副作用,我相信很多糖友们都感同身受过。这类药物的副作用和它的药理作用是相关的,主要是胃肠道副反应,具体表现是腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等。这是由于α-糖苷酶抑制剂在小肠上段抑制了食物中碳水化合物的水解,没有水解的碳水化合物被推入大肠中,在大肠内的微生物的作用下,被发酵成为短链脂肪酸、甲烷、二氧化碳和氢气,这些代谢副产物能够导致肠胃不舒服,引起胀气以及腹泻。出现这种情况可以通过减少药量、调整饮食和增加运动量等方法得到缓解,严重时暂停用药即可恢复正常。一般来说,用药2~3周后腹胀症状即可好转或消失,仅个别的糖友因不能耐受而停药。

    此外,联合用药应警惕低血糖反应。α-糖苷酶抑制剂单独使用不会引起低血糖,当其与胰岛素促泌剂如磺脲类或胰岛素合用时可出现低血糖,特别值得注意的是此时一旦发生低血糖,只能直接口服或静脉注射葡萄糖,而口服其它糖类或淀粉无效。

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